甲状腺激素核受体:红细胞生成的新角色
Sunmi Park, Cho Rong Ha, 張雪艷*
美国国立卫生研究院
具有甲状腺激素核受体α(THRA)基因突变的患者表现出生长迟缓,骨延迟发育和红细胞疾病(例如贫血)。虽然有关生长迟缓及骨发育延迟的分子基础已被广泛研究,但是关于THRA突变(TRα1突变体)是如何引起红细胞疾病知之甚少。我们之前已经创建了表达THRA突变的突变小鼠,其类似于患者(表示为TRα1PV; Thra1PV / +小鼠)。 Thra1PV / + 小鼠忠实地复制患者的迟发性生长和延迟的骨发育,从而验证Thra1PV / +小鼠可以用于探索TRα1PV突变体如何引起红细胞生成异常。我们发现Thra1PV / +小鼠表现出与患者报道相似的异常红细胞指数。 Thra1PV / +小鼠骨髓中总骨髓细胞和红细胞祖细胞明显减少。体外终末分化测定显示Thra1PV / +小鼠中成熟红细胞的显着减少。在野生型小鼠中,红细胞系中祖细胞的克隆形成潜能受甲状腺激素(T3)刺激,提示T3可直接促进祖细胞分化为成熟红细胞。基因表达谱分析表明,红细胞生成的关键调控因子,Gata-1基因及其调控基因,如Klf1,β-珠蛋白,dematin基因,CAII,band3及eALAS基因参与红细胞成熟,在Thra1PV / +小鼠的骨髓细胞中减少。我们进一步阐明了Gata-1基因是T3直接调控的基因,TRα1PV可能通过抑制Gata-1基因及其调控的基因而损害红血球生成。因此,我们的研究首次揭示了TRα1在红细胞生成中的新功能,并提供了TRα1突变体如何在THRA基因突变的患者中引起血细胞系异常的新见解。重要的是,Thra1PV / +小鼠可以作为一种临床前小鼠模型来识别治疗红细胞疾病的新型分子靶点。
关键词: 红细胞,甲状腺激素受体突变,小鼠,基因调控,疾病
Sunmi Park, Cho Rong Ha, 張雪艷*
美国国立卫生研究院
具有甲状腺激素核受体α(THRA)基因突变的患者表现出生长迟缓,骨延迟发育和红细胞疾病(例如贫血)。虽然有关生长迟缓及骨发育延迟的分子基础已被广泛研究,但是关于THRA突变(TRα1突变体)是如何引起红细胞疾病知之甚少。我们之前已经创建了表达THRA突变的突变小鼠,其类似于患者(表示为TRα1PV; Thra1PV / +小鼠)。 Thra1PV / + 小鼠忠实地复制患者的迟发性生长和延迟的骨发育,从而验证Thra1PV / +小鼠可以用于探索TRα1PV突变体如何引起红细胞生成异常。我们发现Thra1PV / +小鼠表现出与患者报道相似的异常红细胞指数。 Thra1PV / +小鼠骨髓中总骨髓细胞和红细胞祖细胞明显减少。体外终末分化测定显示Thra1PV / +小鼠中成熟红细胞的显着减少。在野生型小鼠中,红细胞系中祖细胞的克隆形成潜能受甲状腺激素(T3)刺激,提示T3可直接促进祖细胞分化为成熟红细胞。基因表达谱分析表明,红细胞生成的关键调控因子,Gata-1基因及其调控基因,如Klf1,β-珠蛋白,dematin基因,CAII,band3及eALAS基因参与红细胞成熟,在Thra1PV / +小鼠的骨髓细胞中减少。我们进一步阐明了Gata-1基因是T3直接调控的基因,TRα1PV可能通过抑制Gata-1基因及其调控的基因而损害红血球生成。因此,我们的研究首次揭示了TRα1在红细胞生成中的新功能,并提供了TRα1突变体如何在THRA基因突变的患者中引起血细胞系异常的新见解。重要的是,Thra1PV / +小鼠可以作为一种临床前小鼠模型来识别治疗红细胞疾病的新型分子靶点。
关键词: 红细胞,甲状腺激素受体突变,小鼠,基因调控,疾病